1. Definir los siguientes términos:
Fármaco ansiolítico
También se le denomina tranquilizante menor. Es todo aquel fármaco
que actúa sobre el sistema nervioso central reduciendo la angustia y la
ansiedad de los pacientes, por lo que producen relajación o sensación de calma.
Es utilizado para tratar cuadros de pánico, contracturas musculares, síntomas
de nerviosismo, insomnio, ansiedad, y convulsiones.
Fármaco especifico
Su mecanismo de acción es mediado a través de receptores o “dianas” (enzimas, proteínas, canales
iónicos, macromoléculas) a los cuales se unen por afinidad, generando una
modificación constante y especifica de una función biológica, por lo que
también se les denomina agonistas.
Fármaco selectivo
Es todo aquel fármaco que afecta o actúa únicamente en un solo órgano
o sistema. Como el caso de los somníferos; su acción se dirige a ciertas
células nerviosas del cerebro. Otro ejemplo, es la digital, un fármaco que se
administra a individuos con insuficiencia cardíaca, actúa principalmente sobre
el corazón para incrementar la eficacia de los latidos.
2. Propiedades farmacológicas del Diazepam
El diazepam es un tranquilizante benzodiazepínico con efectos
ansiolíticos, sedantes, miorrelajantes y anticonvulsivantes que facilita la
acción del ácido gamma-aminobutírico (GABA), neurotransmisor inhibitorio más importante
del cerebro.
Acción
Farmacológica
El principio activo de diazepam pertenece al grupo de los
tranquilizantes benzodiazepínicos, sustancias que tienen propiedades
ansiolíticas y antineuróticas, psicosedativas y antiagresivas, sedantes,
miorrelajantes (del músculo estriado y uterino), anticonvulsivantes y
potencializadoras de hipnóticos, anestésicos y analgésicos. Se sabe actualmente
que estos efectos se basan en un refuerzo de la acción del ácido
gama-aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, en el cerebro.
Farmacocinética
Absorción: La absorción de la
inyección Intramuscular es completa, aunque no siempre más rápida que con la
administración oral.
Distribución: Diazepam y sus
metabolitos se ligan en una fuerte proporción a las proteínas pasmáticas
(diazepam: 98%), pasan tanto la barrera hematoencefálica como la placentaria y
se hallan igualmente en la leche materna donde alcanzan la décima parte de la
concentración plasmática materna. El volumen de distribución en estado de
equilibrio es de 0,8-1,0 l/kg. La vida media de distribución es de hasta 3
horas.
Metabolismo: Diazepam es
principalmente metabolizado en metabolitos farmacológicamente activos, tales
como el N-desmetil-diazepam, temazepam y oxazepam.
Eliminación: La curva de eliminación
del diazepam después de la administración i.v. es bifásica: comprende una fase
de distribución inicial rápida y extensa seguida de otra de eliminación
terminal prolongada (vida media de hasta 48 horas). La vida media de
eliminación del metabolito activo N-desmetil-diazepam es de hasta 100 horas.
Diazepam y sus metabolitos se excretan en su mayor parte con la orina,
principalmente bajo sus formas conjugadas. El clearance de diazepam es de 20-30
ml/minuto.
Reacciones Adversas
Fenómenos tales como somnolencia, bloqueo de las emociones,
reducción de la agudeza mental, confusión, fatiga, cefalea, vértigo, debilidad
muscular, ataxia, diplopía, se presentan generalmente al comienzo de la terapia
y desaparecen frecuentemente con la administración prolongada.
Otros efectos colaterales, tales como trastornos
gastrointestinales, disminución de la libido, hipersalivación, dificultades en
el lenguaje, hipotensión, incontinencia o reacciones cutáneas, fueron
comunicados en forma ocasional.
Amnesia anterógrada puede manifestarse con dosis terapéuticas,
incrementándose el riesgo con dosis elevadas. Los efectos amnésicos pueden
asociarse con conductas inadecuadas.
La depresión preexistente puede ser enmascarada durante el
empleo de diazepam.
El
empleo crónico (incluso en dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de
dependencia física: la suspensión del tratamiento puede originar privación o
fenómeno "rebote".
Interacciones
Medicamentosas
No se aconseja el empleo simultáneo con alcohol debido a la
potenciación del efecto sedativo. Cuando diazepam es utilizado asociado con
antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos
narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y sedantes antihistamínicos, puede
manifestarse una intensificación del efecto depresor central.
Existe una interacción potencialmente significativa entre
diazepam y los compuestos que inhiben determinadas enzimas hepáticas (en
particular citocromo P450 III A). Los datos indican que estos preparados
modifican la farmacocinética del diazepam y pueden conducir a una sedación
incrementada y prolongada. Hasta el presente se sabe que esta reacción ocurre
con cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina y omeprazol. Existen
también informes de que el diazepam influye sobre la eliminación metabólica de
la fenitoína.
No existe interacción con medicación antidiabética,
anticoagulante o diuréticos.
3. Propiedades farmacológicas del pentobarbital sódico
Agente
barbitúrico (ureídos cíclicos) empleado para la anestesia en pequeñas especies.
En medicina veterinaria puede usarse también en equinos, porcinos, caprinos y
ovinos, es comercializado bajo nombres como Sagatal.
Actividad farmacológica: Hipnótico, sedante, anticonvulsivante.
Farmacocinética
Y Farmacodinamia
Es un barbitúrico de acción corta. Tiene un efecto depresor no
selectivo del SNC por disminución de la excitabilidad pre y post-sináptica e
inhibición de la conducción ascendente a nivel de la formación reticular. Como
resultado: provoca sedación, inducción del sueño depresión respiratoria,
actividad anticonvulsivante y reducción de la fase REM del sueño. Además de ser
un potente inductor enzimático.
Puede ser administrado por vía oral, rectal y parenteral. La
absorción por VO es inferior a la obtenida por vía rectal y parenteral. Inicio
de acción del efecto hipnótico a los 15-60 min tras la toma oral y al minuto
tras administración EV. Duración del efecto hipnótico 1-4 h. Amplia
distribución. Unión a proteínas plasmáticas 35-45%. Metabolismo hepático
(oxidación). Su eliminación es bifásica, principalmente urinaria.
Interacciones
medicamentosas
Anticoagulantes orales: requiere ajuste de las dosis ya que
disminuye la actividad de los mismos por incremento de su metabolismo. Por el
mismo efecto inductor enzimático, disminuye la efectividad de: corticoides,
ciclosporina, digoxina, L-tiroxina, anticonceptivos orales, doxiciclina,
vitamina D y quinidina. Disminuye la absorción oral de griseofulvina por lo que
debe de evitarse su uso conjunto. Anticomiciales: efecto variable sobre los
niveles de fenitoína cuando se utilizan conjuntamente, requiere monitorización
de niveles plasmáticos para una correcta dosificación. El valproato sódico
incrementa los niveles de pentobarbital. Aumenta el metabolismo de la
carbamazepina disminuyendo su efectividad requiriendo monitorización en terapia
conjunta. Agentes depresores del SNC: su uso concomitante incrementa el efecto
sedante de estos fármacos. Los inhibidores de la monoamino oxidasa prolongan el
efecto de los barbitúricos probablemente por inhibición de su metabolismo.
Reacciones
adversas
Hipoventilación,
apnea, laringospasmo, broncospasmo, hipertensión, osteopenia o raquitismo.
En
pacientes geriátricos o debilitados puede provocar confusión, depresión mental
y excitación no habitual.
En raras
ocasiones se observan precordialgia, mialgias, artralgias, síndrome de
Stevens-Johnson, alucinaciones, dermatitis exfoliativa, rash cutáneo, dolor de
garganta, fiebre, agranulocitosis, trombocitopenia, hinchazón de los párpados.
El uso
prolongado puede provocar pérdida de peso, debilidad muscular o coloración
amarillenta en la piel como consecuencia de su hepatotoxicidad.
Desarrollo
de hábito: las manifestaciones del síndrome de abstinencia frente a los
barbitúricos pueden ser muy severas y hasta mortales.
4. Describir los modelos farmacológicos de respuesta de lucha o
pasividad plus-maze así como los parámetros que evalúan.
El modelo farmacológico de respuesta de pasividad evalúa el
efecto hipnótico en cinco diferentes grados.
* GRADO 0: El animal
presenta un estado normal en el cual no permite ser tomado de ninguna forma.
* GRADO 2 O DE SEDACION: El animal permite ser tomado del cuello.
* GRADO 4 O DE HIPNOSIS: El animal permite colocarlo de una forma
inusual en el dorso de nuestros dedos.
* GRADO 6 O DE ANESTESIA: El animal está completamente en estado
de hipnosis y puede ser tomado por la pata trasera.
* GRADO 8 O MUERTE INMINENTE: En este grado puede tomarse al
animal de una pata delantera sin que este oponga resistencia, se debe tener
cuidado que no muera por sobredosis.
El "plus-maze" es un test que explota la ansiedad
generada por una situación nueva, en concreto, por la aversión que tienen ratas
y ratones a los espacios abiertos y elevados. La altura, más que el nivel de
luz, es crucial para generar los cambios fisiológicos.
Esta prueba procede de una variación del test de Montgomery
desarrollada por Lister en 1987, en la cual se utiliza una versión reducida del
test para trabajar con ratones. El test de Lister incluye dos brazos cerrados y
dos abiertos, situados perpendicularmente. Las medidas de las que consta son
las siguientes: situación a 38,5 cm de altura, 30 cm de largo por 5 cm de ancho
para los brazos y 15 cm de alto para las paredes de los brazos cerrados.
El laberinto elevado en cruz es, probablemente, el más popular
de los modelos de ansiedad actualmente disponibles. Se encuadra dentro del
grupo de pruebas basadas en el estudio de conductas incondicionadas o
espontáneas, y goza de "validez ecológica" dado que emplea estímulos
"naturales" que pueden inducir ansiedad en humanos. Se asume que en los
brazos abiertos del laberinto se produce una combinación de miedo: a) a un ambiente no familiar; b) a un espacio abierto
intensamente brillante, y c)
a una situación de equilibrio en una superficie relativamente angosta y situada
a una considerable altura. Se ha hipotetizado que estos miedos podrían ser
similares a la agorafobia y el vértigo, respectivamente. Por el contrario, los
brazos cerrados presentan altas paredes que ofrecen protección ante posibles
depredadores
Algunos indicadores de validación del laberinto elevado en cruz
son los siguientes:
a) cuando a una rata o a un ratón se le coloca en el laberinto y
se le deja explorar libremente durante un tiempo prefijado, normalmente de 5
min, éste pasa solamente entre un 20 y un 25% del tiempo explorando los brazos
abiertos
b) sustancias ansiolíticas, como el clordizepóxido, producen un
incremento dosis-dependiente en el tiempo de exploración y en el número de
veces que visita los brazos abiertos
c) cuando se confina a ratas a un brazo abierto, éstas muestran
una respuesta de corticosterona en plasma mucho mayor que cuando se les confina
en un brazo cerrado
Respecto a los parámetros evaluados, se toman dos tipos de
medidas: las denominadas "espaciotemporales" o "clásicas",
originales de Lister11 y
las "etológicas", desarrolladas por Rodgers y Johnson
1. Parámetros
espaciotemporales:
Número de entradas en los
brazos abiertos.
Número de entradas en los
brazos cerrados.
Tiempo que pasa el animal
en los brazos abiertos.
Tiempo que pasa en los
brazos cerrados.
Tiempo que pasa en el
centro del laberinto.
Número total de entradas
en los distintos brazos.
2. Parámetros etológicos. Desde hace unos años, algunos autores vienen llamando la
atención sobre la necesidad de tomar en consideración otros parámetros, además
de los clásicos, para mejorar la sensibilidad del test, su fiabilidad y su
validez ecológica. Los nuevos índices van a ser el resultado de observar qué
conductas son las que desarrolla el animal normalmente en el test y su
localización física.
Head-dipping protegido. La conducta de head-dip tiene lugar cuando el animal saca la
cabeza por debajo del nivel de los brazos del laberinto. Se trata de una
conducta que se realiza en situación de exploración por parte del animal. Un head-dip protegido supone explorar los
laterales de los brazos estando situado el animal bien en el centro del
laberinto, bien desde la entrada de alguno de los brazos cerrados. Una
frecuencia elevada de head-dips protegidos sugiere un cierto
"miedo" del animal.
Head-dipping no protegido. En este
caso, el head-dip se realiza en uno de los brazos
abiertos. Una tasa alta de head-dips desprotegidos sugiere el efecto
contrario, es decir, cierta "tranquilidad" del animal que le permite
explorar todo el laberinto.
SAP protegido. La conducta de atención extremada (stretched
attend posture) se engloba dentro de las conductas de riesgo (risk
assessment) desarrolladas por Blanchard y Blanchard. El animal
se estira en toda su longitud y explora olfateando sin moverse del sitio, para
volver de nuevo a la postura original. Se le denomina protegido cuando es
realizado en los brazos cerrados o en el centro del laberinto. Al igual que el head-dip protegido, el SAP protegido es
sinónimo de "miedo".
SAP no protegido. Si el SAP protegido sugiere "miedo",
el desprotegido, que se realiza en brazos abiertos, indica cierta
"desconfianza"; el animal explora todo el laberinto pero "no se
fía". Hay que hacer notar que, dado que los brazos abiertos no cuentan con
paredes protectoras y la altura a la que se encuentra es muy elevada, adoptando
una perspectiva etológica, lo normal es que un roedor se sintiera en peligro y
se retirase a zonas más seguras.
Rearing. En esta categoría
conductual, el animal se levanta apoyado en sus patas traseras. En el laberinto
elevado, normalmente se realizan los rears para explorar las aristas de las
paredes desde el centro, o bien en los brazos cerrados.
Latencia. Tiempo que tarda el animal en entrar en un brazo,
independientemente de si es abierto o cerrado.
Conducta no exploratoria. Incluye las categorías de aseo y de
inmovilidad.
Vuelta al brazo cerrado. Manteniendo al menos las dos patas
traseras en el brazo cerrado, el animal saca parte del cuerpo al centro del
laberinto o a un brazo abierto, para posteriormente girarse sobre sí mismo y
volver a situarse totalmente en el brazo cerrado.
La consideración de todos estos índices posibilita observar el
posible efecto ansiogénico o ansiolítico que ejerce el fármaco administrado con
relación a las características intrínsecas del modelo. Los efectos ansiolíticos
vendrían indicados por un incremento de la frecuencia de entradas en los brazos
abiertos y el tiempo que pasan los animales en éstos; un aumento en la conducta
de head-dipexploratorio;
un descenso en las conductas de riesgo, como la "postura de atención
extremada" y de "vuelta al brazo cerrado", y una reducción del
tiempo pasado en el centro del laberinto y en los brazos cerrados
Se observan efectos ansiogénicos cuando se produce una reducción
de las entradas y tiempo en brazos abiertos y/o por el aumento de las
"conductas de riesgo". Por otra parte, los parámetros que indican el
nivel general de actividad son las entradas en brazos cerrados, rearing,sniffing, aseo e
inmovilidad
