Clasificación de la RAM por Plutarco Naranjo

Las RAM se clasifican con base en criterios tales como mecanismo de producción, gravedad, relación de causalidad.

Con base en el mecanismo por el cual se produce la reacción adversa se clasifican en los siguientes tipos (Naranjo, 1992).

Reacciones tipo A. Son los efectos colaterales relacionados con la dosis administrada. Tienen la característica de ser predecibles y prevenibles, además de ser los más frecuentes. Incluyen también dependencia, interacciones y sobredosis.

Son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.

Dentro de este grupo se encuentran:

RAM por sobredosis o toxicidad

Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.

RAM por efecto colateral

Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.

RAM por efecto secundario

Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.

Reacciones tipo B. Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:

Reacciones por idiosincrasia

Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.

Alteraciones farmacocinéticas

Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:

·         Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa

·         Oxidación-hidroxilación

·         Acetilación

Alteraciones farmacodinámicas

En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:

• Anemia hemolítica

• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos

• Hipertermia maligna

• Es muy posible que también tengan una base genética

Reacciones de intolerancia o hiperergia

Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:

– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.

– Reacción de Jarisch-Herxheimer

– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa

– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco.

Reacciones de hipersensibilidad o alergia

Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.

Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.

·         Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE

·         Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos

·         Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento

·         Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)

Reacciones tipo C. Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.

La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.

Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.

Reacciones tipo D. Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.

Reacciones tipo E. Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

http://2011.elmedicointeractivo.com/farmacia/temas/tema3-4/rea2.htm?botsearch

Farmacocinética

La farmacocinética es la parte de la farmacología que estudia los cambios de concentración del fármaco o sus productos de Biotransformación en fluidos biológicos, tejidos, órganos y productos de excreción en función del tiempo y con ayuda de modelos

Existen tres procesos que influyen en la farmacocinética los cuales son

o   Absorción

o   Distribución

o   Eliminación

La absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos ocurre siempre atravesando membranas celulares, a través de diferentes mecanismos de transporte como

ü   Difusión o transporte pasivo: Movimiento simple o pasivo, a favor de un gradiente de concentración a través de la membrana, atraviesan moléculas liposolubles en disolución, influye el pH ya que las moléculas no deben estar en su forma ionizada.

ü  Difusión facilitada y por intercambio: Permite el transporte de pequeñas moléculas polares, requieren de proteínas transportadoras.

ü  Filtración o difusión acuosa: Movimiento de agua y moléculas disueltas a través de la membrana, debido a la presión hidrostática.

ü  Transporte activo y activo especifico: Actuan proteínas de membrana y ocurre un gasto de energía cuando se produce el transporte

ü   Pinocitosis

ü  Absorción por formación de pares de iones

Absorción

Proceso farmacéutico mediante el cual el fármaco se libera de la forma farmacéutica y una vez libre, interactúa con el organismo atravesando membranas biológicas con la finalidad de llegar a sangre.

Distribución

Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio Intravascular hasta los tejidos y células corporales.

Equilibrio sanguíneo y tisular en la distribución

El FL  es la forma biodisponible del fármaco

·         El FPp no tiene efecto, se mantiene de “reserva”

      La fijación a Pp depende de la concentración de proteínas y la afinidad de unión en la proteína

La finalidad de distribución es que el fármaco llegue al sitio donde debe actuar

Proteínas transportadoras de Fármacos

Albumina “proteína transportadora universal”

Proteína a la cual se une la mayoría de los fármacos especialmente los que son ácidos o neutros, tiene 5  sitios de unión, sus uniones son reversibles de tipo iónico, van der waals y puentes de hidrogeno.

Glicoproteina α-1 Globulina ácida

 Se tienen pocos datos sobre esta proteína,  se le unen los fármacos básicos, el coeficiente de afinidad es un factor que influye.

α,β- Lipoproteina

Se unen a ella  fármacos altamente liposolubles  (Hormonas)

Transcortina

A ella  se le unen los cortioesteroides, tiroxina y vitamina B12

Perfusión Sanguinea

Órganos mayor perfundidos

• Cerebro
• Hígado
• Pulmones
• Riñones
• Corazón
• Bazo

En estos órganos la  distribución mayor y más rápida

• Órganos menos perfundidos
• Hueso
• Tejido adiposo
• Piel
• Músculos

En estos órganos la distribución lenta y baja

Redistribución

Es el proceso de salida desde tejidos hacia plasma una vez alcanzado el equilibrio de distribución, se encarga de modular la respuesta farmacológica de un medicamento

Está determinada por:

━  Perfusión tisular

━  Coeficiente de afinidad

━  Velocidad de excreción de fármaco

Los factores que influyen en la distribución son:

• Propiedades fisicoquímicas del fármaco
• Tamaño molecular
• Ácido o base
• Grado de ionización
• Lipo/hidro solubilidad

Condiciones del medio y características anatómicas de las barreras biológicas

•  Endotelio vascular
• Perfusión sanguínea
• Células hepáticas
• Barrera hematoencefálica

Paso de fármacos a sitios especiales

SNC y cerebro

Las características que debe tener el fármaco son:

o   Fármacos con tamaño molecular pequeño

o   Moléculas libres de proteínas

o   Liposolubles

o   No ionizados a pH  7.4

o   Coeficiente de partición de 100

Placenta

Las características que debe tener el fármaco son:

o   Fármacos no unidos a proteínas plasmáticas

o   Muy liposolubles

o   Tamaño molecular

o   No ionizado a pH fisiológico

Biotransformación

Conversión química o transformación de fármacos o sustancias endógenas en compuestos mas fáciles de eliminar.

Eliminación

Excreción del compuesto metabólico o fármaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar

Una vez que el fármaco esta en sangre, los procesos farmacológicos se llevan a cabo simultáneamente

Farmacodinamia

1.    Defina agonista parcial.

Un agonista parcial es aquel fármaco que  puede provocar un efecto máximo si se presentan las condiciones adecuadas.

2.    ¿Qué representa la Bmax en un estudio de binding?

Representa la densidad de receptores.

3.    A mayor pCE50 la potencia de una droga será

Menor  

4.    Defina dualismo competitivo

El dualismo competitivo es una interacción entre un fármaco agonista y un agonista parcial, lo que puede provocar según la concentración del agonista parcial una sinergia o antagonismo del efecto.

5. ¿Qué entiende por biofase?

Es el sitio en que se verifica la interacción, esto es, el sitio de la acción molecular de un fármaco.

6. ¿Qué representa la pCE50?

El logaritmo de la inversa de CE 50, se usa para medir la potencia de fármacos agonistas.

7. Defina agonista inverso

Cuando hay dos drogas agonistas, que interactúan con un mismo receptor, el agonista inverso corresponde a la droga que se conoció su efecto después de la primera.

8. ¿Qué representa el PA2?

Se utiliza para medir la potencia de fármacos antagonistas.

 9. ¿Cuál es la utilidad de conocer el factor de acumulación de una droga?

El factor de acumulación de una droga nos indica los niveles tras la aplicación de una dosis nos permite optimizar el esquema terapéutico en las primeras etapas del tratamiento.

10. Si la potencia de un agonista disminuye por efecto del uso prolongado de una segunda droga estamos frente a un fenómeno de

Especificidad

11. Un estudio que permite conocer la afinidad de un agonista por su receptor se denomina

Binding de radioligandos

12. ¿Qué representa el Kd en un estudio de binding?

La afinidad de la fijación de radioligandos a fracciones subcelulares

13. Mencione una diferencia entre mecanismo de acción específico e inespecífico

Los efectos de las drogas de acción inespecífica dependen de su actividad termodinámica, y  el mecanismo especifico es mediado a través de una interacción con elementos celulares específicos, denominados receptores.

14. La potencia de una droga es inversamente proporcional al pD2 de la misma.

15. ¿Qué entiende por sinergismo de potenciación?

Es una aditividad (suma de efectos, sinergismo) o potenciación, dependiendo de los mecanismos involucrados entre dos agonistas funcionales.

16. ¿Por qué un antagonista sin la presencia de un agonista en un experimento in vitro no producirá ningún efecto?

Por que la interacción agonista-antagonista por el receptor responde a la ley de acción de masas, las drogas compiten por el mismo receptor y se desplazan mutuamente dependiendo de sus concentraciones relativas en la biofase.

17. ¿Qué entiende por de sensibilización de un receptor?

Es una disminución o perdida de la respuesta de una célula a la acción del ligando.

Interacciones farmacológicas

1.    ¿Qué es una interacción farmacológica?

A la modificación del efecto de un droga por otro droga administrada antes, durante o después de la primera droga.

2.    ¿Menciona Cómo se clasifican las interacciones farmacológicas?

Interacciones farmacocinéticas

A nivel de la absorción:

a)    Por quelación o combinación química

b)    Alteración de la motilidad gastrointestinal

c)    Modificación del pH

d)    Cambios del flujo sanguíneo

A nivel del transporte y distribución.

A nivel del metabolismo o biotransformación:

a)    a.Inducción enzimática

b)    b.Inhibición enzimática

A nivel de la excreción renal:

a)    A nivel de la reabsorción tubular

b)    A nivel de la secreción tubular

Interacciones farmacodinámicas

1.    A nivel del receptor farmacológico

2.    A nivel de efectos farmacológicos

3.    ¿Qué sucede cuando se administran 2 fármacos de carácter acido juntos?

Estos fármacos tienen gran tendencia a la conjugación  por lo que si dos o más de ellos se administran juntos, el que tenga mayor afinidad o este en mayor concentración desplazará al otro de la molécula proteica soporte. El desplazamiento de la unión proteica incrementará la concentración de la droga libre con lo que el efecto farmacológico aumentará proporcionalmente.

4.    ¿Cómo se llevan a cabo las interacciones a nivel de metabolismo?

El metabolismo de la mayoría de las drogas se realiza en el hígado a través de las oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450 (enzimas microsomales que forman una familia de isoenzimas). Muchas veces ocurren interacciones entre drogas que estimulan su propio metabolismo o el metabolismo de otras drogas, así la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de una droga puede modificarse por la administración de otra droga. Estos efectos pueden ocurrir por inducción de las enzimas metabolizadoras de las drogas o por inhibición de las mismas.

5.    Explica los fenómenos de autoinducción y heteroinducción.

Autoinducción: se ha observado que algunas drogas administradas crónicamente tienen la propiedad de estimular su propio metabolismo a través del fenómeno de autoinducción enzimática, esta sería una forma de tolerancia farmacológica (necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacológico), debido a una más rápida biotransformación por incremento de las enzimas microsomales.

Heteroinducción: La administración continua de una droga puede inducir en los microsomas hepáticos las enzimas capaces de biotransformar otras drogas (inducción enzimática cruzada o hetero-inducción). El efecto farmacológico, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de una droga pueden así modificarse si se administra conjuntamente con otra droga.

6.    ¿Debido a que las interacciones a nivel de metabolismo son diferentes en cada paciente y comenta un ejemplo?

Son diferentes en cada paciente debido a “variaciones individuales” en cuanto a la inducción del metabolismo enzimático de drogas. Por ejemplo en algunos pacientes el fenobarbital produce una marcada aceleración del metabolismo de otras drogas, mientras que en otros puede haber solo una pequeña inducción.

7.    ¿Qué efectos puede producir la inhibición enzimática y porque?

Si la forma activa de una droga es aclarada principalmente por biotransformación hepática, la inhibición de su metabolismo por otra droga (inhibición enzimática), lleva a una disminución de su aclaramiento (clearance),  prolongación de su vida media (t 1/2) y acumulación de la droga durante el mantenimiento de la administración conjunta. La excesiva acumulación por inhibición del metabolismo puede producir efectos adversos severos.

8.    ¿Cómo se puede eliminar un fármaco tóxico a nivel de excreción?

Solo se reabsorben las formas no ionizadas de las drogas, es por ello que el pH de la orina a nivel tubular es importante para la excreción de muchas drogas.

La alcalinización de la orina favorece la eliminación de las drogas ácidas, esta interacción se vuelve útil en terapéutica, cuando existe una intoxicación aguda con fármacos ácidos se alcaliniza la orina y de este modo se favorece la excreción del agente intoxicante. Si la intoxicación es con bases débiles la acidificación de la orina favorece la eliminación.

9.    Explica las interacciones a nivel de receptor farmacológico.

Cuando dos o más drogas actúan como agonistas o como antagonistas a nivel de sustrato. Un agonista es aquella droga que posee afinidad y eficacia en su interacción con el receptor.

Antagonista es la droga que posee afinidad pero carece de eficacia o actividad intrínseca en su interacción con el receptor, es decir que son drogas antagonistas aquellas que unidas al receptor, lo ocupan, lo bloquean, sin desencadenar ningún efecto, formando un antagonismo farmacológico o competitivo.

10. ¿Cómo ocurren las interacciones de efectos farmacológicos?

Este tipo de interacción ocurre cuando dos o más fármacos actuando por diferentes mecanismos y tal vez sobre diversos receptores producen efectos que pueden sumarse o antagonizarse entre sí.

 Huevo de taenia saginata

Sedimento urinario

Cristal de ácido úrico

Cristal de ácido úrico

Hifas

Leucocitos 

Cristal de fosfato triple y fosfato amorfo

El uroanálisis es en realidad un conjunto de pruebas que dan una idea general acerca de la orina desde el punto de vista físico, químico y microscópico y de este modo permite obtener una idea general del estado de salud del organismo y juega un papel complementario en la detección, diagnóstico y valoración de la enfermedades renales, incluso pudiendo revelar enfermedades asintomáticas o silenciosas. Cabe destacar que la recolección de la muestra es de vital importancia, ya que determina la fidelidad de los resultados y su correcta interpretación.