Ansiolíticos

1.    Definir los siguientes términos:

Fármaco ansiolítico

También se le denomina  tranquilizante menor. Es todo aquel fármaco que actúa sobre el sistema nervioso central reduciendo la angustia y la ansiedad de los pacientes, por lo que producen relajación o sensación de calma. Es utilizado para tratar cuadros de pánico, contracturas musculares, síntomas de nerviosismo, insomnio, ansiedad, y convulsiones.

Fármaco especifico

Su mecanismo de acción es mediado a través de receptores  o “dianas” (enzimas, proteínas, canales iónicos, macromoléculas) a los cuales se unen por afinidad, generando una modificación constante y especifica de una función biológica, por lo que también se les denomina agonistas.

Fármaco selectivo

Es todo aquel fármaco que afecta o actúa únicamente en un solo órgano o sistema. Como el caso de los somníferos; su acción se dirige a ciertas células nerviosas del cerebro. Otro ejemplo, es la digital, un fármaco que se administra a individuos con insuficiencia cardíaca, actúa principalmente sobre el corazón para incrementar la eficacia de los latidos.

2.    Propiedades farmacológicas del Diazepam

El diazepam es un tranquilizante benzodiazepínico con efectos ansiolíticos, sedantes, miorrelajantes y anticonvulsivantes que facilita la acción del ácido gamma-aminobutírico (GABA), neurotransmisor inhibitorio más importante del cerebro.

Acción Farmacológica 

El principio activo de diazepam pertenece al grupo de los tranquilizantes benzodiazepínicos, sustancias que tienen propiedades ansiolíticas y antineuróticas, psicosedativas y antiagresivas, sedantes, miorrelajantes (del músculo estriado y uterino), anticonvulsivantes y potencializadoras de hipnóticos, anestésicos y analgésicos. Se sabe actualmente que estos efectos se basan en un refuerzo de la acción del ácido gama-aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, en el cerebro.

Farmacocinética

Absorción: La absorción de la inyección Intramuscular es completa, aunque no siempre más rápida que con la administración oral.

Distribución: Diazepam y sus metabolitos se ligan en una fuerte proporción a las proteínas pasmáticas (diazepam: 98%), pasan tanto la barrera hematoencefálica como la placentaria y se hallan igualmente en la leche materna donde alcanzan la décima parte de la concentración plasmática materna. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,8-1,0 l/kg. La vida media de distribución es de hasta 3 horas.

Metabolismo: Diazepam es principalmente metabolizado en metabolitos farmacológicamente activos, tales como el N-desmetil-diazepam, temazepam y oxazepam.

Eliminación: La curva de eliminación del diazepam después de la administración i.v. es bifásica: comprende una fase de distribución inicial rápida y extensa seguida de otra de eliminación terminal prolongada (vida media de hasta 48 horas). La vida media de eliminación del metabolito activo N-desmetil-diazepam es de hasta 100 horas. Diazepam y sus metabolitos se excretan en su mayor parte con la orina, principalmente bajo sus formas conjugadas. El clearance de diazepam es de 20-30 ml/minuto.

Reacciones Adversas

Fenómenos tales como somnolencia, bloqueo de las emociones, reducción de la agudeza mental, confusión, fatiga, cefalea, vértigo, debilidad muscular, ataxia, diplopía, se presentan generalmente al comienzo de la terapia y desaparecen frecuentemente con la administración prolongada.

Otros efectos colaterales, tales como trastornos gastrointestinales, disminución de la libido, hipersalivación, dificultades en el lenguaje, hipotensión, incontinencia o reacciones cutáneas, fueron comunicados en forma ocasional.

Amnesia anterógrada puede manifestarse con dosis terapéuticas, incrementándose el riesgo con dosis elevadas. Los efectos amnésicos pueden asociarse con conductas inadecuadas.

La depresión preexistente puede ser enmascarada durante el empleo de diazepam.

El empleo crónico (incluso en dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: la suspensión del tratamiento puede originar privación o fenómeno "rebote".

Interacciones Medicamentosas

No se aconseja el empleo simultáneo con alcohol debido a la potenciación del efecto sedativo. Cuando diazepam es utilizado asociado con antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y sedantes antihistamínicos, puede manifestarse una intensificación del efecto depresor central.

Existe una interacción potencialmente significativa entre diazepam y los compuestos que inhiben determinadas enzimas hepáticas (en particular citocromo P450 III A). Los datos indican que estos preparados modifican la farmacocinética del diazepam y pueden conducir a una sedación incrementada y prolongada. Hasta el presente se sabe que esta reacción ocurre con cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina y omeprazol. Existen también informes de que el diazepam influye sobre la eliminación metabólica de la fenitoína.

No existe interacción con medicación antidiabética, anticoagulante o diuréticos.

3.    Propiedades farmacológicas del pentobarbital sódico

Agente barbitúrico (ureídos cíclicos) empleado para la anestesia en pequeñas especies. En medicina veterinaria puede usarse también en equinos, porcinos, caprinos y ovinos, es comercializado bajo nombres como Sagatal.

Actividad farmacológica: Hipnótico, sedante, anticonvulsivante

Farmacocinética Y Farmacodinamia

Es un barbitúrico de acción corta. Tiene un efecto depresor no selectivo del SNC por disminución de la excitabilidad pre y post-sináptica e inhibición de la conducción ascendente a nivel de la formación reticular. Como resultado: provoca sedación, inducción del sueño depresión respiratoria, actividad anticonvulsivante y reducción de la fase REM del sueño. Además de ser un potente inductor enzimático.

Puede ser administrado por vía oral, rectal y parenteral. La absorción por VO es inferior a la obtenida por vía rectal y parenteral. Inicio de acción del efecto hipnótico a los 15-60 min tras la toma oral y al minuto tras administración EV. Duración del efecto hipnótico 1-4 h. Amplia distribución. Unión a proteínas plasmáticas 35-45%. Metabolismo hepático (oxidación). Su eliminación es bifásica, principalmente urinaria.

Interacciones medicamentosas

Anticoagulantes orales: requiere ajuste de las dosis ya que disminuye la actividad de los mismos por incremento de su metabolismo. Por el mismo efecto inductor enzimático, disminuye la efectividad de: corticoides, ciclosporina, digoxina, L-tiroxina, anticonceptivos orales, doxiciclina, vitamina D y quinidina. Disminuye la absorción oral de griseofulvina por lo que debe de evitarse su uso conjunto. Anticomiciales: efecto variable sobre los niveles de fenitoína cuando se utilizan conjuntamente, requiere monitorización de niveles plasmáticos para una correcta dosificación. El valproato sódico incrementa los niveles de pentobarbital. Aumenta el metabolismo de la carbamazepina disminuyendo su efectividad requiriendo monitorización en terapia conjunta. Agentes depresores del SNC: su uso concomitante incrementa el efecto sedante de estos fármacos. Los inhibidores de la monoamino oxidasa prolongan el efecto de los barbitúricos probablemente por inhibición de su metabolismo.

Reacciones adversas

Hipoventilación, apnea, laringospasmo, broncoespasmo, hipertensión, osteopenia o raquitismo.

En pacientes geriátricos o debilitados puede provocar confusión, depresión mental y excitación no habitual.

En raras ocasiones se observan precordialgia, mialgias, artralgias, síndrome de Stevens-Johnson, alucinaciones, dermatitis exfoliativa, rash cutáneo, dolor de garganta, fiebre, agranulocitosis, trombocitopenia, hinchazón de los párpados.

El uso prolongado puede provocar pérdida de peso, debilidad muscular o coloración amarillenta en la piel como consecuencia de su hepatotoxicidad.

Desarrollo de hábito: las manifestaciones del síndrome de abstinencia frente a los barbitúricos pueden ser muy severas y hasta mortales.

4.    Describir los modelos farmacológicos de respuesta de lucha o pasividad plus-maze así como los parámetros que evalúan.

El modelo farmacológico de respuesta de pasividad evalúa el efecto hipnótico en cinco diferentes grados.

GRADO 0: El  animal presenta un estado normal en el cual no permite ser tomado de ninguna forma.

GRADO 2 O DE SEDACIÓN: El animal permite ser tomado del cuello.

GRADO 4 O DE HIPNOSIS: El animal permite colocarlo de una forma inusual en el dorso de nuestros dedos.

GRADO 6 O DE ANESTESIA: El animal está completamente en estado de hipnosis y puede ser tomado por la pata trasera.

GRADO 8 O MUERTE INMINENTE: En este grado puede tomarse al animal de una pata delantera sin que este oponga resistencia, se debe tener cuidado que no muera por sobredosis.

El "plus-maze" es un test que explota la ansiedad generada por una situación nueva, en concreto, por la aversión que tienen ratas y ratones a los espacios abiertos y elevados. La altura, más que el nivel de luz, es crucial para generar los cambios fisiológicos.

Esta prueba procede de una variación del test de Montgomery desarrollada por Lister en 1987, en la cual se utiliza una versión reducida del test para trabajar con ratones. El test de Lister incluye dos brazos cerrados y dos abiertos, situados perpendicularmente. Las medidas de las que consta son las siguientes: situación a 38,5 cm de altura, 30 cm de largo por 5 cm de ancho para los brazos y 15 cm de alto para las paredes de los brazos cerrados.

El laberinto elevado en cruz es, probablemente, el más popular de los modelos de ansiedad actualmente disponibles. Se encuadra dentro del grupo de pruebas basadas en el estudio de conductas incondicionadas o espontáneas, y goza de "validez ecológica" dado que emplea estímulos "naturales" que pueden inducir ansiedad en humanos. Se asume que en los brazos abiertos del laberinto se produce una combinación de miedo: a) a un ambiente no familiar; b) a un espacio abierto intensamente brillante, y c) a una situación de equilibrio en una superficie relativamente angosta y situada a una considerable altura. Se ha hipotetizado que estos miedos podrían ser similares a la agorafobia y el vértigo, respectivamente. Por el contrario, los brazos cerrados presentan altas paredes que ofrecen protección ante posibles depredadores

Algunos indicadores de validación del laberinto elevado en cruz son los siguientes: 

a) cuando a una rata o a un ratón se le coloca en el laberinto y se le deja explorar libremente durante un tiempo prefijado, normalmente de 5 min, éste pasa solamente entre un 20 y un 25% del tiempo explorando los brazos abiertos

b) sustancias ansiolíticas, como el clordizepóxido, producen un incremento dosis-dependiente en el tiempo de exploración y en el número de veces que visita los brazos abiertos

c) cuando se confina a ratas a un brazo abierto, éstas muestran una respuesta de corticosterona en plasma mucho mayor que cuando se les confina en un brazo cerrado

Respecto a los parámetros evaluados, se toman dos tipos de medidas: las denominadas "espaciotemporales" o "clásicas", originales de Lister¹¹ y las "etológicas", desarrolladas por Rodgers y Johnson

1. Parámetros espaciotemporales:

Número de entradas en los brazos abiertos.

Número de entradas en los brazos cerrados.

Tiempo que pasa el animal en los brazos abiertos.

Tiempo que pasa en los brazos cerrados.

Tiempo que pasa en el centro del laberinto.

Número total de entradas en los distintos brazos.

2. Parámetros etológicos. Desde hace unos años, algunos autores vienen llamando la atención sobre la necesidad de tomar en consideración otros parámetros, además de los clásicos, para mejorar la sensibilidad del test, su fiabilidad y su validez ecológica. Los nuevos índices van a ser el resultado de observar qué conductas son las que desarrolla el animal normalmente en el test y su localización física.

Head-dipping protegido. La conducta de head-dip tiene lugar cuando el animal saca la cabeza por debajo del nivel de los brazos del laberinto. Se trata de una conducta que se realiza en situación de exploración por parte del animal. Un head-dip protegido supone explorar los laterales de los brazos estando situado el animal bien en el centro del laberinto, bien desde la entrada de alguno de los brazos cerrados. Una frecuencia elevada de head-dips protegidos sugiere un cierto "miedo" del animal.

Head-dipping no protegido. En este caso, el head-dip se realiza en uno de los brazos abiertos. Una tasa alta de head-dips desprotegidos sugiere el efecto contrario, es decir, cierta "tranquilidad" del animal que le permite explorar todo el laberinto.

SAP protegido. La conducta de atención extremada (stretched attend posture) se engloba dentro de las conductas de riesgo (risk assessment) desarrolladas por Blanchard y Blanchard¹⁶. El animal se estira en toda su longitud y explora olfateando sin moverse del sitio, para volver de nuevo a la postura original. Se le denomina protegido cuando es realizado en los brazos cerrados o en el centro del laberinto. Al igual que el head-dip protegido, el SAP protegido es sinónimo de "miedo".

SAP no protegido. Si el SAP protegido sugiere "miedo", el desprotegido, que se realiza en brazos abiertos, indica cierta "desconfianza"; el animal explora todo el laberinto pero "no se fía". Hay que hacer notar que, dado que los brazos abiertos no cuentan con paredes protectoras y la altura a la que se encuentra es muy elevada, adoptando una perspectiva etológica, lo normal es que un roedor se sintiera en peligro y se retirase a zonas más seguras.

Rearing. En esta categoría conductual, el animal se levanta apoyado en sus patas traseras. En el laberinto elevado, normalmente se realizan los rears para explorar las aristas de las paredes desde el centro, o bien en los brazos cerrados.

Latencia. Tiempo que tarda el animal en entrar en un brazo, independientemente de si es abierto o cerrado.

Conducta no exploratoria. Incluye las categorías de aseo y de inmovilidad.

Vuelta al brazo cerrado. Manteniendo al menos las dos patas traseras en el brazo cerrado, el animal saca parte del cuerpo al centro del laberinto o a un brazo abierto, para posteriormente girarse sobre sí mismo y volver a situarse totalmente en el brazo cerrado.

La consideración de todos estos índices posibilita observar el posible efecto ansiogénico o ansiolítico que ejerce el fármaco administrado con relación a las características intrínsecas del modelo. Los efectos ansiolíticos vendrían indicados por un incremento de la frecuencia de entradas en los brazos abiertos y el tiempo que pasan los animales en éstos; un aumento en la conducta de head-dipexploratorio; un descenso en las conductas de riesgo, como la "postura de atención extremada" y de "vuelta al brazo cerrado", y una reducción del tiempo pasado en el centro del laberinto y en los brazos cerrados

Se observan efectos ansiogénicos cuando se produce una reducción de las entradas y tiempo en brazos abiertos y/o por el aumento de las "conductas de riesgo". Por otra parte, los parámetros que indican el nivel general de actividad son las entradas en brazos cerrados, rearing,sniffing, aseo e inmovilidad

Referencias bibliográficas

1.       Ansiolíticos (2015) [en web] consultado el 03/02/2016. Disponible en: http://www.eutimia.com/psicofarmacos/ansioliticos/diazepam.htm#.VrIXgLLhDIU

2.        Fármacos ansiolíticos (2014) [en web] consultado el 03/02/2016. Disponible en: https://portal.uah.es/portal/page/portal/epd2_asignaturas/asig32857/presentacion/ALUMNOS%20Lecci%F3n%209..pdf

3.    Cárdenas J y Navarro J.F. “ Modelos animales de ansiedad incondicionada Área de Psicobiología.” Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. Psiq Biol 2002;9(1):18-31

4.       Farmacología- propiedades farmacológicas (2015) [en web] consultado el 03/02/2016. Disponible en:http://consumidores.msd.com.mx/manual-merck/002-farmacos/007-farmacodinamia/selectividad-accion-farmacologica.xhtml