Bioquímica Diagnóstica BQD-YAI: Antibióticos

La eficacia clínica relacionada con un antibiótico depende de la utilización de una dosificación adecuada que permita alcanzar el parámetro farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) predictor de eficacia, la concentración que sea capaz de alcanzar al sitio de la infección, la presencia de biopelículas, etc.

Los parámetros FC/FD que predicen eficacia, y su aplicación a la determinación de los puntos de corte de sensibilidad/resistencia y a la dosificación de antimicrobianos hace aconsejable que al menos para determinados microorganismos, valores concretos de concentración inhibitoria mínima(CIM) y localizaciones específicas de infección, se proporcione el valor de la CIM.

El riesgo es modulado por el lugar de la infección, aumenta en sitios donde es difícil obtener altos niveles del antibiótico y se reduce en los sitios donde se concentra, y por el inóculo bacteriano.

Entre las fluorquinolonas conviene informar las más activas: ciprofloxacino en enterobacterias y moxifloxacino y levofloxacino en Streptococcus pneumoniae.

Es necesario adaptar la información al microorganismo y al lugar de la infección. Por ejemplo, en Salmonella no deben informarse aminoglucósidos ni cefalosporinas de primera y segunda generación, y solo en aislados extraintestinales alguna de tercera generación. Sin embargo, en aislados de heces sí sería necesario informar cotrimoxazol, del que habitualmente puede

prescindirse en el resto de enterobacterias.

Clasificación de los antibióticos:

Espectro

Amplio: aquellos antibióticos que son activos sobre un amplio número de especies y géneros diferentes.

Reducido: antibióticos solo activos sobre un grupo reducido de especies.

Mecanismos de acción

Es el mecanismo por el cual un antibiótico es capaz de inhibir el crecimiento o destruir una célula bacteriana.

Inhibidores de la formación de la pared bacteriana

Inhibidores de la síntesis proteica

Inhibidores de la duplicación del ADN

Inhibidores de la membrana citoplasmática

Inhibidores de vías metabólicas

Farmacocinética y farmacodinamia

La susceptibilidad bacteriana se ha medido a través de pruebas in vitro, como la determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Este número luego era comparado con las concentraciones séricas o plasmáticas del antibiótico, alcanzadas con las dosis habituales del mismo. Esto no tiene en cuenta la farmacocinética o la farmacodinamia de cada antibiótico en particular. Cada clase de antibiótico es metabolizada en forma diferente por nuestro organismo. No es lo mismo un betalactámico, con escasa penetración celular, que un macrólido que se concentra a nivel intracelular. Esto es lo que llamamos farmacocinética: absorción, distribución, eliminación.

Por otro lado está la farmacodinamia que intenta comprender las relaciones entre las drogas y sus efectos, tanto deseables (muerte bacteriana en nuestro caso) como indeseables. Los antibióticos pueden clasificarse de acuerdo a la forma en que producen la muerte o inhibición bacteriana en antibióticos tiempo dependientes y concentración dependientes. En el caso de los tiempo dependientes (betalactámicos y macrólidos) el éxito de la terapéutica viene dado por mantener concentraciones por encima de la CIM por el mayor tiempo posible interdosis (T por encima de CIM). En el caso de los concentración dependientes el éxito terapéutico viene dado por lograr un buen pico sérico de concentración (Pico/CIM) o un buen área bajo la curva (AUC/CIM), dependiendo de cada droga

Betaláctamicos:

Son un grupo de antibióticos de origen natural o semisintético que se caracterizan por poseer en su estructura un anillo betalactámico. Actúan inhibiendo la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana. Constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica. Son compuestos de acción bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen terapéutico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los años por la incorporación de nuevas moléculas con mayor actividad frente a los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparición de resistencias adquiridas ha limitado su uso empírico y su eficacia en determinadas situaciones.

El espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos carecen de pared celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas, probablemente unida a una lenta penetración por las características de la pared. Se pueden clasificar en cuatro grupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes.

Cefalosporinas:

La mayoría son de administración parenteral, aunque existe un número creciente de formulaciones para vía oral como la cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefuroxime axetil y otras. La absorción gastrointestinal de estos compuestos es buena. Se obtienen buenas concentraciones en líquidos biológicos y suero. No se obtienen buenas concentraciones intracelulares. Cefotaxime, ceftriaxona, cefoperazona y cefepime entran en el LCR alcanzando altas concentraciones. Todas las cefalosporinas, excepto cefoperazona de excreción biliar, se excretan primariamente por el riñón. Ceftriaxona tiene la vida media más larga (8 horas) lo que permite su administración 1 o 2 veces al día, mientras las demás tienen un esquema de dosificación cada 6 u 8 horas.

Glicopéptidos:

Son antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana. Actualmente hay 2 drogas en uso clínico: vancomicina y teicoplanina. La vancomicina es un antibiótico bactericida de espectro reducido (solo actúa sobre bacterias grampositivas), que se obtiene de Streptomyces orientales.

Vancomicina es una opción terapéutica importante contra Staphylococcus meticilinorresistente de perfil hospitalario (SAMAR), Staphylococcus coagulasanegativos meticilinorresistentes, Corynebacterium JK (multirresistente) y Enterococcus resistente a los betalactámicos o a aminoglucósidos.

Se absorbe poco si se administra por vía oral. No se administra por vía intramuscular por el intenso dolor que causa en el sitio de inyección. La vancomicina tiene un gran volumen de distribución, alcanzando buenos niveles en fluídos biológicos como líquido pleural, ascitis y sinovial. Tiene una escasa penetración intracelular. Tiene una penetración variable a nivel del sistema central, aunque mejora cuando las meninges están inflamadas. Sin embargo, no se recomienda como tratamiento único para las meningitis bacterianas.

Aminoglucósidos:

Cuentan con dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol. los únicos disponibles son: gentamicina, amikacina y estreptomicina para uso parenteral. La tobramicina se encuentra disponible en presentación para uso oftalmológico.

Son activos frente a los estafilococos, si bien Staphylococcus aureus y los Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a la meticilina también lo suelen ser a los aminoglucósidos. Los enterococos son moderadamente resistentes a la gentamicina y la estreptomicina.

Son activos frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae.

Se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma, interfiriendo la lectura correcta del código genético con el consiguiente bloqueo de la síntesis proteica de la bacteria.

Los aminoglucósidos presentan una escasa absorción oral y necesitan administrarse por vía parenteral.

Debido a su estructura polar, los aminoglucósidos penetran en pequeña cantidad en el interior de las células, excepto en las del túbulo proximal renal, donde estos antibióticos alcanzan una concentración superior a la plasmática.

Los aminoglucósidos se excretan sin metabolizar fundamentalmente por vía renal (por filtrado glomerular), y en mínimas cantidades por la bilis. La concentración alcanzada en orina es 25 a 100 veces superior a la plasmática y puede detectarse hasta semanas después de completar el tratamiento. El efecto antibacteriano de los aminoglucósidos depende de la concentración alcanzada, puesto que la capacidad bactericida está en relación con la concentración plasmática, o lo que es lo mismo, a mayor concentración, mayor poder bactericida. La concentración plasmática máxima óptima necesaria para conseguir una actividad bactericida sobre los microorganismos debe ser al menos diez veces superior a la CIM.

Los aminoglucósidos pueden causar nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo neuromuscular, y en menor medida exantemas cutáneos, fiebre por antibióticos, depresión medular, anemia hemolítica y antagonismo del factor V de la coagulación.

Macrólidos:

LOs macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las lincosaminas (lincomicina y clindamicina), los cetólidos y las estreptograminas son antibióticos que comparten un mecanismo de acción similar pero tienen estructura diferente.

Los macrólidos que son antibióticos semisintéticos derivados de la eritromicina producida por Streptomyces eritreus.

Se unen a la subunidad 50S del ARN ribosómico en forma reversible. La unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrólido y determinadas bases del ARNr. Esto provoca un bloqueo en las reacciones de transpeptidación y traslocación.

La eritromicina está disponible en preparaciones tópicas, intravenosas y por vía oral. La claritromicina y azitromicina vienen en presentaciones vía oral e intravenosa. La absorción intestinal de eritromicina y azitromicina se ve disminuida en presencia de comida, por lo que su administración debe ser alejada de las mismas. Con excepción de azitromicina, todos se metabolizan en el hígado y sufren un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. Difunden a través de la membrana debido a su carácter lipofílico y probablemente por la existencia de un transporte activo dependiente del calcio. La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica. No son adecuados para infecciones urinarias.

Los efectos secundarios más frecuentes de los macrólidos, y especialmente de eritromicina, son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos) debidas a la actividad procinética de la misma eritromicina, y en especial de sus metabolitos formados en el medio ácido del estómago.

Quinolonas:

antimicrobianos que derivan de una molécula básica formada por una doble estructura de anillo que contiene un residuo N en la posición 1. Diferentes sustituciones, incluyendo la inclusión de residuos de flúor, han derivado desde el ácido nalidíxico hasta las quinolonas fluoradas. Las quinolonas son antibióticos bactericidas y actúan inhibiendo la ADN girasa, enzima que cataliza el superenrollamiento del ADN cromosómico, que asegura una adecuada división celular.

Las quinolonas de primera generación (ácido nalidíxico y ácido pipemídico) tienen actividad sobre enterobacterias y son inactivas sobre grampositivos y anaerobios. Alcanzan concentraciones muy bajas en suero, su distribución sistémica es baja y solo se usan para casos de infecciones urinarias bajas por su buena concentración urinaria.

Las de segunda generación (norfloxacina y ciprofloxacina) son llamadas fluoradas, ya que incorporan un átomo de flúor y presentan mucho mayor actividad sobre gramnegativos. La ciprofloxacina es la quinolona con mejor actividad sobre Pseudomonas aeruginosa. Tienen una moderada actividad sobre grampositivos, son activas sobre gérmenes atípicos y no presentan actividad sobre anaerobios. En el caso de norfloxacina, las concentraciones en suero y tejidos son bajas, por lo que no se usa en infecciones sistémicas, siendo una buenea opción en el caso de infecciones urinarias no complicadas.

Las de tercera generación (levofloxacina, gatifloxacina) retienen la actividad sobre gramnegativos y mejoran la actividad sobre grampositivos. Es importante su actividad sobre Streptococcus y especialmente sobre S. pneumoniae. Además tienen una muy buena actividad sobre gérmenes atípicos.

Las de cuarta generación (moxifloxacina, trovafloxacina) retienen actividad sobre gramnegativos y aumentan la actividad sobre grampositivos, especialmente S. aureus y Enterococcus. Además agregan actividad sobre microorganismos anaerobios.

La ADN girasa y la topoisomerasa IV. La primera es más sensible a la acción de las quinolonas en caso de gérmenes gramnegativos, mientras en grampositivos la más sensible es la topoisomerasa IV. Las quinolonas inhiben la síntesis de ADN y a concentraciones altas también la de ARN. Cuando interacciona con la ADN girasa, la inhibición ocurre rápidamente, mientras que cuando interacciona con la topoisomera IV la inhibición ocurre más lentamente. Este efecto es debido a la habilidad de las quinolonas de estabilizar los complejos de ADN y topoisomeras II.

Las quinolonas son bien absorbidas luego de la administración por vía oral, mostrando una biodisponibilidad muy buena. Las concentraciones séricas alcanzadas con la administración vía oral son similares a las alcanzadas por vía intravenosa. La comida no afecta la absorción. Sin embargo, pueden interaccionar con cationes (calcio, aluminio, magnesio, etc.), lo que disminuye significativamente la absorción. Las concentraciones séricas máximas son bajas en el caso del ácido nalidíxico, pipemídico y norfloxacina. La unión a proteínas plasmáticas es baja y la vida media plasmática varía de 1,5 a 16 horas. Los más frecuentes son los gastrointestinales, que incluyen náuseas, anorexia, vómitos y dolor abdominal.

La ciprofloxacina o levofloxacina se reservan para el tratamiento de pielonefritis. Las fluorquinolonas se concentran en tejido prostático, por lo cual son de elección en el tratamiento de las prostatitis. la ciprofloxacina tiene buena actividad sobre patógenos causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella y otros), y en aquella minoría de casos que requiere tratamiento se ha mostrado eficaz.