Farmacogenética

La variación en el genoma humano es una de las causas más importantes de la respuesta variable a los medicamentos. Impulsada por los avances en biología molecular, la farmacogenética ha evolucionado en los últimos años, siendo en la actualidad una de las disciplinas más activas en la investigación biomédica aplicada.

La farmacogenética es la disciplina científica orientada al estudio de los aspectos genéticos relacionados con la variabilidad de la respuesta a los medicamentos en individuos o poblaciones. Conociendo cómo un determinado polimorfismo genético afecta al metabolismo y a la acción de los medicamentos, es posible predecir para cada paciente qué medicamento es el que ofrece mayor beneficio terapéutico y qué probabilidad existe de desarrollar una reacción adversa en función de su dotación genética. Esto supone una revolución de la que el farmacéutico debe de formar parte activa.

La variabilidad interindividual en la respuesta a un fármaco se puede atribuir a la expresión de la variabilidad biológica interindividual, puede ser debida a causas farmacocinéticas (en la absorción, distribución, metabolización y excreción que puede determinar diferentes intensidades y duraciones de la respuesta) o bien a causas farmacodinámicas (en la interacción fármaco-receptor). Cada uno de estos factores farmacocinéticos y farmacodinámicos puede ser diferente de un individuo a otro a causa de determinantes genéticos, ambientales o patológicos, y depende también de la gravedad o intensidad de la enfermedad o síntoma que se desea tratar. Algunos autores también amplían las causas de esta variabilidad a acciones conductuales como el cumplimiento o la adherencia al tratamiento e incluso ineficiencias del sistema como son los errores de medicamentos.

En la respuesta farmacológica hemos visto que intervienen, entre otros factores, enzimas responsables del metabolismo de los fármacos (y/o de sustancias endógenas implicadas en la acción de estos), proteínas transportadoras de fármacos (y/o de sustancias endógenas como por ejemplo neurotransmisores, hormonas, etc.) y receptores o dianas terapéuticas en general. Todos estos factores presentan variantes genéticas que condicionan la eficacia terapéutica y la toxicidad de cualquier tratamiento medicamentoso.

La farmacogenómica ha sido definida por el Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA como «la investigación de las variaciones del DNA y del RNA relacionadas con respuesta a medicamentos; una subcategoría de ella es la farmacogenética, definida como “la influencia de las variaciones del DNA en la respuesta a medicamentos”.

Ejemplos de factores genéticos que afectan a la variabilidad interindividual farmacocinética y farmacodinámica se conocen desde hace tiempo. Entre los primeros se encuentra la sensibilidad a la succinilcolina

(1) en pacientes con seudocolinesterasas séricas atípicas que prolonga la parálisis respiratoria, la toxicidad observada en pacientes con fenotipo acetilador lento en tratamiento con isoniazida

(2), o la falta de respuesta clínica en acetiladores rápidos. Entre los segundos se puede citar, el desarrollo de anemia hemolítica consecuencia del déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa asociado al tratamiento con determinados medicamentos como las sulfamidas, antimaláricos o AINES (3).

El fundamento genético de la variabilidad en la respuesta a los medicamentos en la especie humana, hay que buscarlo en su polimorfismo genético, definido como una variación en la secuencia del ADN que se encuentra en más del 1% de los individuos de una población.

Dicha variación puede ser de varios tipos:

a) Por la simple sustitución de una base, donde un solo nucleótido (A, C, G ó T) es reemplazado por otro (single nucleotide polymorphisms: SNPs).

b) Por inserción o delección de una base en el ADN o de un conjunto de bases, en número de cientos a miles. (deletion insertion polymorphisms: DIPs).

c) Inserción o delección, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo los denominados microsatélites. (short tandem repeats: STRs).

Hay dos grandes grupos de genes que influyen en la variación de las respuestas a medicamentos:

El primer grupo lo componen aquellos genes que influyen en las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos. Éstos son las enzimas que metabolizan el fármaco y los transportadores de fármacos, que afectan a cómo el medicamento son manejados por el cuerpo.

El segundo grupo lo forman aquellos genes que influyen en las propiedades farmacodinámicas de los medicamentos, incluidos las dianas. Se trata de enzimas, receptores y canales iónicos, y sus rutas asociadas, que determinan el efecto del medicamento en el cuerpo.

La farmacogenética parte de la premisa de que la estructura genética del individuo tiene un papel determinante en la respuesta a medicamentos y, por tanto, era posible explicar una respuesta farmacológica a partir de un genotipo.

El principal problema con el que se enfrentan los investigadores que estudian farmacogenética es el disponer de la metodología analítica que permita identificar la existencia de un polimorfismo genético en la persona que se pretende medicar.

Referencias:

·    Peedicayil J. Pharmacoepigenetics and pharmacoepigenomics. Pharmacogenomics. 2008; 9: 1785-6.

·     Gomez A, Ingelman-Sundberg M. Pharmacoepigenetics: its role in interindividual differences in drug response. Clin Pharmacol Ther. 2009; 85: 426-30.

·    Ozdemir V, Graham JE, Godard B. Race as a variable in pharmacogenomics science: from empirical ethics to publication standards. Pharmacogenet Genomics. 2008; 18: 837-41.

·         Roca B. Pharmacogenomics of antiretrovirals. Med Clin (Barc). 2009; 132: 268-71.