Fármacos antiulcerosos

 INTRODUCCIÓN

Una de las patologías más frecuentes en la actualidad son las úlceras gastroduodenales (10% de la población mundial). Hasta el descubrimiento de los nuevos antiulcerosos, eran enfermedades crónicas, su tratamiento farmacológico con compuestos como antiácidos o anticolinérgicos, era poco efectivo y no producía la cicatrización de la lesión, con la consiguiente afectación de la calidad de vida de los pacientes. Por su parte las distintas técnicas quirúrgicas que se empleaban eran excesivamente agresivas. Los nuevos fármacos antiulcerosos fueron una de las aportaciones más importantes a la terapéutica farmacológica del siglo XX. Hoy día se consigue la curación en un porcentaje que oscila entre el 70 a 98% de los casos. Sin embargo, a pesar de su bien documentada eficacia clínica y seguridad, aún hay un porcentaje de pacientes refractarios a los tratamientos, lo que debe impulsar la investigación clínica en este campo.

La enfermedad péptica ulcerosa se define como un grupo de procesos que resultan de la ruptura del equilibrio entre la secreción ácida gástrica y los correspondientes mecanismos de defensa de la mucosa. Las úlceras también se producen en situaciones de estrés, y en tratamientos prolongados con fármacos gastroerosivos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides, etc. La introducción de los antagonistas del receptor H2 de la histamina (1976) (Cimetidina, Famotidina, etc) y posteriormente (1980) de los inhibidores de la bomba de protones (IBPs: Omeprazol y similares), fue un importantísimo avance en el tratamiento de las patologías asociadas con hiperpirosis y reflujo ácido. Así mismo, fue fundamental el descubrimiento, en el año 1983, de la etiología infecciosa, producida por un bacilo gram negativo, Helicobacter pylori (85% de pacientes).

El tratamiento médico de la úlcera gastroduodenal permite el uso de fármacos eficaces en periodos cortos de tiempo, con un porcentaje elevado de cicatrizaciones.

Los tratamientos deben individualizarse, eligiendo entre el gran número de fármacos disponibles y basándose en la respuesta de cada paciente.

OBJETIVO

Evaluar el efecto protector de la mucosa gastrointestinal de tres fármacos antiulcerosos: omeprazol, ranitidina y subsalicilato de bismuto, administrando una dosis vía oral a cada lote de ratas albinas correspondientes y por medio del modelo CARDANFESC examinar los resultados para determinar la eficacia antiulcerosa.

HIPÓTESIS

Al llevar a cabo la administración de un fármaco antiulceroso por vía oral a cada lote de ratas Wistar correspondiente, aumentará la producción de la mucosa gástrica, ayudando de esta manera a disminuir en gran medida la aparición de úlceras gastroduodenales por su inducción mediante el modelo de CARDANFESC (modificado).

DIAGRAMA ECOLÓGICO

RESULTADOS

ANÁLISIS DE RESULTADOS

Como ha sido mencionado anteriormente, las úlceras pépticas se encuentran caracterizadas por una pérdida de sustancia en la mucosa, que se extiende por lo menos hasta la m uscularis mucosae, y se localiza siempre en regiones del tracto digestivo expuestas a la acción del ácido clorhídrico y precisa como sustrato la existencia de mucosa gástrica o de áreas de metaplasia gástrica en otra localización diferente a la cavidad gástrica. Las principales localizaciones de la úlcera péptica son el estómago y el duodeno; en este último caso, las lesiones suelen situarse en la primera porción duodenal.

El desarrollo de la úlcera péptica se produce como consecuencia de la pérdida de la situación de equilibrio, que en condiciones normales se logra a través de los mecanismos fisiológicos que gobiernan la función de la mucosa gástrica y su constante reparación y los agentes agresivos (secreción ácida gástrica, AINES y otros fármacos, infección por H . pylori, entre otras).

De manera experimental, fue inducida la producción de úlceras pépticas en ratas Wistar macho mediante la aplicación del modelo farmacológico denominado CARDANFESC que encuentra su fundamento en la administración de soluciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos; como el naproxeno, en alcohol al 60%. El principio de dicho modelo consiste en la capacidad del alcohol administrado de manera aguda para afectar la secreción ácido gástrica, originar una inflamación de la mucosa e incluso interferir con la actividad de los músculos circundantes al estómago y el intestino delgado y por ende, dar lugar a la alteración del tiempo de tránsito de alimentos a través de dicho órganos, (Bode, Bode, 1997) y a su vez, la capacidad de los AINES, siendo en este caso empleado en naproxeno, para dar origen a alteraciones en el tracto gastrointestinal.

La mucosa gastrointestinal está continuamente expuesta a factores agresivos exógenos, siendo uno de los más comunes representado por los fármacos ulcerogénicos. El mantenimiento de la integridad de la mucosa en estas circunstancias depende de la activación permanente de elementos preepiteliales (capa de mocobicarbonato y surfactante), epiteliales (fosfolípidos de superficie, bombas de intercambio iónico en la membrana apical de las células superficiales, uniones estrechas intercelulares y fenómeno de restitución celular) y postepiteliales (flujo sanguíneo mucoso), que crean una barrera fisicoquímica que separa el medio interno de la luz gástrica. Esta barrera mucosa es parcialmente permeable y permite mantener las condiciones biológicas y un intercambio controlado entre ambos medios. Existen evidencias de que los AINES alteran los distintos elementos de la barrera mucosa gástrica. De forma preepitelial alteran la composición de la capa de moco al inhibir la secreción de bicarbonato, así como la síntesis y secreción de moco por las células epiteliales superficiales lo cual origina una disminución del gradiente de pH a través de la capa de mocobicarbonato y una mayor exposición de las células epiteliales a la acción del ácido gástrico. Por otra parte, al inhibir la síntesis de prostaglandinas, estos fármacos pueden alterar la respuesta proliferativa de la mucosa y afectar los mecanismos de regeneración celular y adicionalmente, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede provocar un aumento en la secreción ácida gástrica. (Quintero, 2000)

Recientemente se ha constatado que tanto la administración oral como parenteral de AINES altera las propiedades hidrofóbicas de la mucosa gastroduodenal favoreciendo la retrodifusión de hidrogeniones y el riesgo de lesión tisular. La hidrofobicidad superficial de la mucosa se debe a una monocapa constituida fundamentalmente de fosfolípidos con propiedades tensoactivas, que se ha denominado surfactante, y que se extiende por la superficie de moco que cubre el epitelio superficial, este rechaza la retrodifusión de hidrogeniones hacia el epitelio y de esta manera, el material surfactante se almacena en organelas específicas de las células epiteliales superficiales siendo segregado mediante un proceso dependiente de prostaglandinas. Estudios experimentales recientes han demostrado que la administración de AINES inhibe la secreción de fosfolípidos por las células mucosas superficiales disminuyendo de forma significativa la hidrofobicidad de la mucosa gástrica. (Quintero, 2000)

Por otro lado, los factores protectores de la mucosa gastroinstestinal son el moco y el ión bicarbonato que se secretan en las células epiteliales de la mucosa gástrica a partir de un estímulo procedente de las prostaglandinas. Además, la protección de la mucosa queda asegurada por la renovación celular, que permite una rápida reparación del epitelio mucoso y por una vascularización particularmente rica que proporciona los elementos metabólicos necesarios para asegurar la resistencia de la mucosa. Los mediadores como el óxido nítrico (NO) y ciertas prostaglandinas como la PGE 2 y la PGI 2, son también elementos esenciales en la regulación de todos los factores involucrados en la defensa.

La actuación farmacológica en caso de úlcera grastroduodenal se lleva a cabo disminuyendo los factores irritativos o potenciando los factores protectores. Los fármacos utilizados para la terapia antiulcerosa se dividen en: fármacos que neutralizan la acidez (antiácidos), fármacos que disminuyen los factores irritativos (antihistamínicos H2 e inhibidores de la bomba de protones) y fármacos que aumentan la protección o la restauran (sales de bismuto). (Betés, Durán, Mestres, Nogués, 2008)

En esta sesión experimental, fue evaluada la eficacia de tres diferentes fármacos antiulcerosos: omeprazol, ranitidina y subsalicilato de bismuto (Peptobismol), mediante la evaluación de diferentes parámetros, tales como la coloración de la mucosa, pérdida de los pliegues de la mucosa, petequias, hemorragia, pérdida de moco y necrohemorragias; los primeros se evaluaron en una escala de 13

y las necrohemorragias fueron evaluadas en escala de 15.

El omeprazol pertenece al grupo de fármacos que disminuyen los factores irritativos; es una base débil, que se concentra y pasa a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos intracelulares de la célula parietal, inhibiendo en ellos a la enzima H + K +ATPasa, es decir, la bomba de protones. Este efecto en el paso final del proceso de formación del ácido gástrico es dosis-dependiente y proporciona una inhibición altamente eficaz tanto de la secreción ácida basal como de la secreción ácida estimulada, independientemente del estímulo. Todos los efectos farmacodinámicos observados pueden explicarse por el efecto del omeprazol sobre la secreción ácida. (Zimmermann AE, et. al.; 2001)

Al igual que el omeprazol, la ranitidina pertenece al mismo grupo, específicamente es un antihistamínico. La ranitidina inhibe de forma competitiva la unión de la histamina a los receptores de la células parietales gástricas (denominados receptores H2) reduciendo la secreción de ácido basal y estimulada por los alimentos, la cafeína, la insulina o la pentagastrina. A la vez reduce el volumen de ácido excretado en respuesta a los estímulos con lo cual, de forma indirecta, reduce la secreción de pepsina.

Es importante mencionar que la ranitidina no tiene ningún efecto sobre la gastrina, ni afecta el vaciado, la motilidad gástrica, la presión intraesofágica, el peristaltismo o las secreciones biliares y pancreáticas. Tampoco tiene propiedades anticolinérgicas. El efecto que muestra es meramente cicatrizante sobre la mucosa gastrointestinal, protegiéndola de la acción irritante del ácido acetilsalicílico y de los AINES. ( Ehsanullah RSB; 1998).

En cuanto al s ubsalicilato de bismuto, mejor conocido como Peptobismol, pertenece al grupo de fármacos protectores de la mucosa, se utiliza como un antidiarreico y para tratar algunas enfermedades gastrointestinales. Este fármaco va a estimular l a absorción de fluidos y electrolitos a través de la pared intestinal (acción antisecretora) y también cuando es hidrolizado a ácido salicílico inhibe las síntesis de prostaglandinas responsables de la inflamación intestinal y la hipermotilidad, adicionalmente enlaza las toxinas producidas por E. coli. El Subsalicilato de bismuto y los productos de reacción intestinal, oxicloruro de bismuto e hidróxido de bismuto tienen acción bactericida y antiácida. ( Kalant Harold; 2000).

Como ya se ha visto, los tres fármacos presentan el mismo efecto farmacológico, al verse involucrados con las secreciones gastrointestinales; sin embargo, el mecanismo de acción por el cual actúan es diferente.

En la práctica, en la disección del estómago y duodeno de las ratas, se pudo observar cómo estos tres fármacos llevaron a cabo su acción “protectora” sobre las mucosas, tanto gástrica como duodenal, ante el daño provocado por la administración del naproxeno con alcohol. Al administrar el naproxeno con el alcohol, se espera que se produzca desde una lesión hasta una hemorragia en el tracto gastrointestinal, además de que las ratas fueron sometidas a un ayuno, el ayuno prolongado causa alteración en las vellosidades intestinales a consecuencia de falta de sustratos proteicos, lo que indujo de manera más fácil los daños en la mucosa gástrica y duodenal. El alcohol funciona como una sustancia necrotizante, que a nivel de la mucosa gástrica, provoca una ruptura y desprendimiento del epitelio, además de que presenta una deshidratación a nivel celular; por su parte, el naproxeno es un AINE que daña la mucosa a través de dos mecanismos, por efecto tópico y sistémico, inhibiendo la glicólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico, alterando la fosforilación oxidativa y la producción de ATP celular. El efecto sistémico depende de la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica (PG), especialmente E1, E2 e I2, cuyas acciones se caracterizan por incrementar la secreción de moco y bicarbonato, principalmente. (Frisancho, O. 1997).

De esta manera al realizar la administración de estos se producirá el adelgazamiento de la mucosa gástrica, por efecto de la inhibición de la síntesis de Prostaglandinas, lo cual también afectará el pH y por tanto aumentará las lesiones producidas tanto en la pared gástrica como en la duodenal.

De acuerdo a los resultados obtenidos fue evidente la acción protectora de los tres fármacos administrados en comparación con el lote control en el cual no utilizamos agente antiulcerante, en el cual se obtuvieron los índices de úlceras gástricas y duodenales junto con los porcentajes de daño más elevados, sin embargo podemos decir que el subsalicilato de bismuto fue el fármaco antiulceroso que presentó el mayor efecto protector en la mucosa gastrointestinal, debido a que se obtuvieron los porcentajes menores en cuanto al daño causado de acuerdo a los parámetros evaluados y los porcentajes mayores en cuanto a la recuperación. Seguido de la ranitidina cuyo efecto protector fue menor que el peptobismol pero mayor que el omeprazol, en este último se presentaron los índices de úlceras pépticas, es decir, lesiones gastrointestinal en grado semejante a las obtenidas en el lote control.

Debido a que usamos el alcohol como agente gastrolesivo, el cual produce daño independientemente de la acidez gástrica, el mecanismo de los fármacos utilizados se pueden catalogar como citoprotector. Es importante mencionar que no se puede designar que un agente antiulceroso presente mayor eficacia que otro, debido a que su mecanismos de acción difieren de acuerdo al grupo al que pertenezcan y también dependerá del periodo de curación que presente cada uno de ellos. ( Kalant Harold; 2000)

CONCLUSIONES

Se evaluó el efecto protector de la mucosa gastrointestinal de los tres fármacos antiulcerosos: omeprazol, ranitidina y subsalicilato de bismuto, en cada lote de ratas albinas y por medio del modelo CARDANFESC logramos examinar los diferentes parámetros que nos permitieron determinar la eficacia antiulcerosa de cada uno de ellos, llegando a la conclusión que para este estudio en nuestro caso el fármaco antiulceroso que presentó el mayor efecto protector en la mucosa del tracto gastrointestinal fue el subsalicilato de bismuto mejor conocido como peptobismol.

BIBLIOGRAFÍA

I. Betés, M. [et.al.] (2008) Farmacología para fisioterapeutas. Médica Panamericana: España. p.138

II. Bode, C. Bode, J. (1997) Alcohol’s role in gastrointestinal tract disorders. [en línea] Alcohol Health & Research World v.21 (1) 7683

III. Ehsanullah RSB, Page MC, Tildesley G et al. Prevention of gastroduodenal damage induced by nonsteroidal antiinflammator drugs: controlled trial of ranitidine. B r Med J 1988;297:1017—21.

IV. Kalant Harold, (2000). Principios de farmacología Médica. Editorial Oxford. 6ta. edición. México.

V. Quintero, E. (2000) Efectos de los AINES sobre la mucosa gastrointestinal. Revista Española de Reumatología. v. 27 (1)

VI. Zimmermann AE, Walters JK, Katona BG, Souney PE, Levine D. A review of omeprazole use in the treatment of acidrelated disorders in children. Clin Ther 2001 May 23:5 66079;