La eficacia clínica relacionada con un antibiótico depende de la utilización de una dosificación adecuada que permita alcanzar el parámetro farmacocinético/farmacodinámico
(FC/FD) predictor de eficacia, la concentración que sea capaz de alcanzar al
sitio de la infección, la presencia de biopelículas, etc.
Los parámetros FC/FD que predicen eficacia, y su aplicación a la determinación de los puntos de corte de sensibilidad/resistencia y a la dosificación de antimicrobianos hace aconsejable que al menos para determinados microorganismos, valores concretos de concentración inhibitoria mínima(CIM) y localizaciones específicas de infección, se proporcione el valor de la CIM.
El riesgo es modulado por el lugar de la infección, aumenta en sitios donde es difícil obtener altos niveles del antibiótico y se reduce en los sitios donde se concentra, y por el inóculo bacteriano.
Entre las fluorquinolonas conviene informar las más activas: ciprofloxacino en enterobacterias y moxifloxacino y levofloxacino en Streptococcus pneumoniae.
Es necesario adaptar la información al microorganismo y al lugar de la infección. Por ejemplo, en Salmonella no deben informarse aminoglucósidos ni cefalosporinas de primera y segunda generación, y solo en aislados extraintestinales alguna de tercera generación. Sin embargo, en aislados de heces sí sería necesario informar cotrimoxazol, del que habitualmente puede
prescindirse en el resto de enterobacterias.
Clasificación de los antibióticos:
Espectro
Amplio: aquellos antibióticos que son activos sobre un amplio número de especies y géneros
diferentes.
Reducido: antibióticos solo activos sobre un grupo reducido de especies.
Mecanismos de acción
Es el mecanismo por el cual un antibiótico es capaz de inhibir el crecimiento o destruir una
célula bacteriana.
Inhibidores de la formación de la pared bacteriana
Inhibidores de la síntesis proteica
Inhibidores de la duplicación del ADN
Inhibidores
de la membrana citoplasmática
Inhibidores de vías metabólicas
Farmacocinética y farmacodinamia
La susceptibilidad bacteriana se ha medido a través de pruebas in vitro,
como la determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Este número luego era
comparado con las concentraciones séricas o plasmáticas del antibiótico, alcanzadas con las
dosis habituales del mismo. Esto no tiene en cuenta la farmacocinética o la farmacodinamia
de cada antibiótico en particular. Cada clase de antibiótico es metabolizada en forma diferente
por nuestro organismo. No es lo mismo un betalactámico, con escasa penetración celular, que
un macrólido que se concentra a nivel intracelular. Esto es lo que llamamos farmacocinética:
absorción, distribución, eliminación.
Por otro lado está la farmacodinamia que intenta comprender las relaciones entre las drogas y sus efectos, tanto deseables (muerte bacteriana en nuestro caso) como indeseables. Los
antibióticos pueden clasificarse de acuerdo a la forma en que producen la muerte o inhibición
bacteriana en antibióticos tiempo dependientes y concentración dependientes. En el caso de
los tiempo dependientes (betalactámicos y macrólidos) el éxito de la terapéutica viene dado
por mantener concentraciones por encima de la CIM por el mayor tiempo posible interdosis
(T por encima de CIM). En el caso de los concentración dependientes el éxito terapéutico
viene dado por lograr un buen pico sérico de concentración (Pico/CIM) o un buen área bajo
la curva (AUC/CIM), dependiendo de cada droga
Betaláctamicos:
Son un grupo de antibióticos de origen natural o semisintético
que se caracterizan por poseer en su estructura un anillo betalactámico. Actúan inhibiendo la
última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana. Constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica. Son compuestos de acción
bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática, que presentan
escasa toxicidad y poseen un amplio margen terapéutico. Su espectro se ha ido ampliando a
lo largo de los años por la incorporación de nuevas moléculas con mayor actividad frente a
los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparición de resistencias adquiridas ha limitado
su uso empírico y su eficacia en determinadas situaciones.
El espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos carecen de pared
celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia natural
de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas, probablemente unida a una
lenta penetración por las características de la pared. Se pueden clasificar en cuatro grupos
diferentes: penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes.
Cefalosporinas:
La mayoría son de administración parenteral, aunque
existe un número creciente de formulaciones para vía oral como la cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefuroxime axetil y otras. La absorción gastrointestinal de estos compuestos es buena.
Se obtienen buenas concentraciones en líquidos biológicos y suero. No se obtienen buenas
concentraciones intracelulares. Cefotaxime, ceftriaxona, cefoperazona y cefepime entran en
el LCR alcanzando altas concentraciones. Todas las cefalosporinas, excepto cefoperazona de
excreción biliar, se excretan primariamente por el riñón. Ceftriaxona tiene la vida media más
larga (8 horas) lo que permite su administración 1 o 2 veces al día, mientras las demás tienen
un esquema de dosificación cada 6 u 8 horas.
Glicopéptidos:
Son antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana.
Actualmente hay 2 drogas en uso clínico: vancomicina y teicoplanina. La vancomicina es
un antibiótico bactericida de espectro reducido (solo actúa sobre bacterias grampositivas),
que se obtiene de Streptomyces orientales.
Vancomicina es una opción terapéutica importante contra Staphylococcus
meticilinorresistente de perfil hospitalario (SAMAR), Staphylococcus coagulasanegativos
meticilinorresistentes, Corynebacterium JK (multirresistente) y Enterococcus resistente a
los betalactámicos o a aminoglucósidos.
Se absorbe poco si se administra por
vía oral. No se administra por vía intramuscular por el intenso dolor que causa en el sitio de
inyección. La vancomicina tiene un gran volumen de distribución, alcanzando buenos niveles
en fluídos biológicos como líquido pleural, ascitis y sinovial. Tiene una escasa penetración
intracelular. Tiene una penetración variable a nivel del sistema central, aunque mejora cuando
las meninges están inflamadas. Sin embargo, no se recomienda como tratamiento único para las
meningitis bacterianas.
Aminoglucósidos:
Cuentan con dos o más aminoazúcares unidos por enlaces
glucosídicos a un anillo aminociclitol. los únicos disponibles son: gentamicina, amikacina y estreptomicina para uso parenteral. La tobramicina se encuentra disponible en presentación para
uso oftalmológico.
Son activos frente a los estafilococos, si bien Staphylococcus aureus y los Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a la
meticilina también lo suelen ser a los aminoglucósidos. Los enterococos son moderadamente
resistentes a la gentamicina y la estreptomicina.
Son activos frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae.
Se unen de forma irreversible a la subunidad
30S del ribosoma, interfiriendo la lectura correcta del código genético con el consiguiente
bloqueo de la síntesis proteica de la bacteria.
Los aminoglucósidos presentan una
escasa absorción oral y necesitan administrarse por vía parenteral.
Debido a su estructura polar, los aminoglucósidos penetran
en pequeña cantidad en el interior de las células, excepto en las del túbulo proximal renal,
donde estos antibióticos alcanzan una concentración superior a la plasmática.
Los aminoglucósidos se excretan sin metabolizar fundamentalmente por vía renal (por filtrado glomerular), y en mínimas cantidades por la bilis. La concentración alcanzada en orina es 25 a 100 veces
superior a la plasmática y puede detectarse hasta semanas después de completar el tratamiento. El efecto antibacteriano de los aminoglucósidos depende de la concentración alcanzada,
puesto que la capacidad bactericida está en relación con la concentración plasmática, o lo
que es lo mismo, a mayor concentración, mayor poder bactericida. La concentración plasmática máxima óptima necesaria para conseguir una actividad
bactericida sobre los microorganismos debe ser al menos diez veces superior a la CIM.
Los aminoglucósidos pueden causar nefrotoxicidad, ototoxicidad y
bloqueo neuromuscular, y en menor medida exantemas cutáneos, fiebre por antibióticos,
depresión medular, anemia hemolítica y antagonismo del factor V de la coagulación.
Macrólidos:
LOs macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las lincosaminas (lincomicina y clindamicina), los cetólidos y las estreptograminas son antibióticos que comparten
un mecanismo de acción similar pero tienen estructura diferente.
Los macrólidos que son antibióticos semisintéticos derivados de la eritromicina producida por Streptomyces eritreus.
Se unen a la subunidad 50S del ARN ribosómico en forma reversible. La unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes
radicales hidroxilo del macrólido y determinadas bases del ARNr. Esto provoca un bloqueo
en las reacciones de transpeptidación y traslocación.
La eritromicina está disponible en preparaciones tópicas,
intravenosas y por vía oral. La claritromicina y azitromicina vienen en presentaciones vía
oral e intravenosa. La absorción intestinal de eritromicina y azitromicina se ve disminuida
en presencia de comida, por lo que su administración debe ser alejada de las mismas. Con
excepción de azitromicina, todos se metabolizan en el hígado y sufren un efecto de primer paso
que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. Difunden a través de la membrana debido a su carácter
lipofílico y probablemente por la existencia de un transporte activo dependiente del calcio.
La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica. No son adecuados para infecciones urinarias.
Los efectos secundarios más frecuentes de los macrólidos, y especialmente
de eritromicina, son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos)
debidas a la actividad procinética de la misma eritromicina, y en especial de sus metabolitos
formados en el medio ácido del estómago.
Quinolonas:
antimicrobianos que derivan de una molécula básica
formada por una doble estructura de anillo que contiene un residuo N en la posición 1.
Diferentes sustituciones, incluyendo la inclusión de residuos de flúor, han derivado desde el
ácido nalidíxico hasta las quinolonas fluoradas. Las quinolonas son antibióticos bactericidas
y actúan inhibiendo la ADN girasa, enzima que cataliza el superenrollamiento del ADN
cromosómico, que asegura una adecuada división celular.
Las quinolonas de primera generación
(ácido nalidíxico y ácido pipemídico) tienen actividad sobre enterobacterias y son inactivas sobre grampositivos y anaerobios. Alcanzan concentraciones muy bajas en suero, su distribución sistémica es baja y solo se usan para casos de infecciones urinarias bajas por su buena
concentración urinaria.
Las de segunda generación (norfloxacina y ciprofloxacina) son llamadas fluoradas, ya que
incorporan un átomo de flúor y presentan mucho mayor actividad sobre gramnegativos. La
ciprofloxacina es la quinolona con mejor actividad sobre Pseudomonas aeruginosa. Tienen una
moderada actividad sobre grampositivos, son activas sobre gérmenes atípicos y no presentan
actividad sobre anaerobios. En el caso de norfloxacina, las concentraciones en suero y tejidos
son bajas, por lo que no se usa en infecciones sistémicas, siendo una buenea opción en el caso
de infecciones urinarias no complicadas.
Las de tercera generación (levofloxacina, gatifloxacina) retienen la actividad sobre
gramnegativos y mejoran la actividad sobre grampositivos. Es importante su actividad sobre
Streptococcus y especialmente sobre S. pneumoniae. Además tienen una muy buena actividad
sobre gérmenes atípicos.
Las de cuarta generación (moxifloxacina, trovafloxacina) retienen actividad sobre gramnegativos y aumentan la actividad sobre grampositivos, especialmente S. aureus y Enterococcus.
Además agregan actividad sobre microorganismos anaerobios.
La ADN girasa y la topoisomerasa IV. La primera es
más sensible a la acción de las quinolonas en caso de gérmenes gramnegativos, mientras en
grampositivos la más sensible es la topoisomerasa IV. Las quinolonas inhiben la síntesis de
ADN y a concentraciones altas también la de ARN. Cuando interacciona con la ADN girasa,
la inhibición ocurre rápidamente, mientras que cuando interacciona con la topoisomera IV
la inhibición ocurre más lentamente. Este efecto es debido a la habilidad de las quinolonas
de estabilizar los complejos de ADN y topoisomeras II.
Las quinolonas son bien absorbidas luego de la
administración por vía oral, mostrando una biodisponibilidad muy buena. Las concentraciones séricas alcanzadas con la administración vía oral son similares a las alcanzadas por
vía intravenosa. La comida no afecta la absorción. Sin embargo, pueden interaccionar con
cationes (calcio, aluminio, magnesio, etc.), lo que disminuye significativamente la absorción.
Las concentraciones séricas máximas son bajas en el caso del ácido nalidíxico, pipemídico
y norfloxacina. La unión a proteínas plasmáticas es baja y la vida media plasmática varía de
1,5 a 16 horas. Los más frecuentes son los gastrointestinales, que incluyen náuseas,
anorexia, vómitos y dolor abdominal.
La ciprofloxacina o levofloxacina se reservan para el tratamiento de pielonefritis. Las fluorquinolonas se concentran en tejido prostático, por lo cual son de elección en el tratamiento
de las prostatitis. la ciprofloxacina tiene buena actividad sobre patógenos
causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella y otros), y en aquella minoría de casos que
requiere tratamiento se ha mostrado eficaz.
Referencias:
¿Qué antibióticos debemos informar en el antibiograma y cómo?
Juan-Ignacio A. y Jesús Rodríguez-Baño.
